Квалификация проекта (DQ) – это оценка и документированное подтверждение пригодности предложенного проекта по производству, контролю качества, хранению и дистрибуции лекарственных средств для его планируемого использования в соответствии с требованиями GMP.
Квалификация проекта проводится с целью:
- анализа концепции проекта,
- выявления недостатков, неточностей, несоответствий проекта и оценки риска влияния на качество получаемого продукта,
- оценка обеспечения требований сGMP,
- определение возможности реализации последующих этапов квалификации и валидации.
Квалификация проекта
Специалисты нашего предприятия в процессе проведения квалификации проекта для достижения целей квалификации разработают протоколы квалификации специально для вашего заказа. Согласно протоколу на первой стадии будет проверено техническое задание на проектирование на соответствие его требованиям cGMP. После чего будет проведена оценка поставленной проектной документации на соответствие требованиям установленным в техническом задании, в GMP и других, имеющих отношение к проекту документах.
Структура изложения протокола квалификации будет соответствовать структуре руководства по GMP для удобства заказчика и инспектирующих организаций. В процессе проведения квалификации основное внимание будет оказано соблюдению поточности процесса, минимизации рисков контаминации, организации потоков персонала и материалов, правильности установки классов чистоты помещений, перепадов давления между помещениями, возможность эффективной очистки оборудования и помещений, максимальная группировка помещений с одинаковым классом чистоты, рациональное размещение оборудования и материалов для предотвращения смешивания различных видов и серий исходного сырья, упаковочных и маркировочных материалов и мн. др.
Квалификация оборудования (DQ, IQ, OQ, PQ) – это действия, которые документально подтверждают, что конкретное оборудование работает правильно и действительно приводит к ожидаемым результатам.
Валидационное Инжиниринговое Предприятие Вертикаль проводит все 4 стадии квалификации оборудования:
1 — квалификация проектной спецификации оборудования (DQ). Специалисты нашего предприятия в процессе проведения стадии DQ в соответствии с протоколом проведут оценку технического задания на приобретаемое оборудование (для нового оборудования), после чего на основании документации производителя, будет проведена оценка оборудования на соответствие требованиям cGMP, а также определена возможность реализации последующих этапов квалификации. Для оборудования, которое уже используется, может быть ретроспективно проведена данная стадия квалификации.
2 – квалификация монтажа (IQ). На данной стадии будет проверена комплектность оборудования, правильность его установки, комплектности и актуальности полученной документации от поставщика, соответствия используемых материалов, соответствия внешнего вида и адекватности маркировки оборудования. Для оборудования, которое уже используется, может быть ретроспективно проведена данная стадия квалификации.
3 – квалификация функционирования (OQ). При оценке функциональных качеств оборудования специалистами будут проведены испытания для получения документальных доказательств правильности выполнения функций оборудования, работоспособности аварийных систем, систем управления, правильности работы оборудования и систем, правильности показаний измерительных приборов, актуальности внутренних СОП.
4 – квалификация эксплуатации (PQ). Специалистами предприятия будет разработана программа и проведена работа по оценке эксплуатационных качеств квалифицируемого оборудования. Результатом квалификации будет заключение о возможности воспроизводимого получения продукции требуемого качества с использованием данного оборудования.
Валидация процесса (PV) – документальное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, протекает эффективно и с воспроизводимыми параметрами, производя лекарственное средство, удовлетворяющее всем заданным требованиям к продукции и ее качеству.
Валидационным Инжиниринговым Предприятием Вертикаль проводятся все виды валидации процесса: перспективная валидация, сопутствующая и ретроспективная. В результате проведенной валидации процесса заказчик получит протокол и отчет по валидации, в котором будет проведена оценка правильности регламентированных параметров технологического процесса (обеспечения качества продукции во время выполнения операций техпроцесса), оценка правильности и адекватности методик (инструкций) по осуществлению операций техпроцесса (оценка соответствия возможностям и предназначению оборудования), оценка возможности оборудования обеспечить соблюдение всех параметров ведения техпроцесса и качества продукта, оценка возможности (способности) персонала обеспечить выполнение (соблюдение) операций техпроцесса и оценка воспроизводимости (точности и правильности воспроизведения) параметров техпроцесса и обеспечения при этом необходимых показателей качества.
Квалификация инженерных систем (DQ, IQ, OQ, PQ) – это действия, которые документально подтверждают, что конкретная инженерная система работает правильно в соответствующих технологических диапазонах и действительно приводит к ожидаемым результатам.
Валидационное Инжиниринговое Предприятие Вертикаль проводит все 4 стадии квалификации оборудования, которые соответствуют процедурам, указанным в разделе для квалификации оборудования.
Квалификация инженерных систем проводится с учетом современных требований к процессам и борудованию для получения и подготовки чистых сред и полупродуктов. Валидационным Инжиниринговым Предприятием Вертикаль доскональным образом будет разработаа программа проведения квалификации системы получения воды для инъекций, воды очищенной, высокоочищенной, системы подготовки воздуха для чистых помещений, системы получения чистого пара, сжатого воздуха, азота и других сред, контактирующих с сырьем, полупродуктом и не упакованным продуктом.
Валидация методик очистки (CV) Валидация методик очистки (CV)- это документированная подтверждения того, что утвержденная процедура очистки обеспечит такую чистоту оборудования, которая необходима для производства лекарственных средств.
Валидационное Инжиниринговое Предприятие Вертикаль проведет валидацию методики очистки, которая используется (планируется к использованию) у вас на предприятии. В результате работы по разработке протокола валидации нами будет произведен расчет максимально допустимых остатков действующих и моюще-дезинфицирующих веществ, которые могут оставаться на очищенном оборудовании без существенного влияния на качество производимой последующей серии или нового препарата на данном оборудовании. Будет сотсавленна программа отбора проб и способ определения эффективнсти извлечения выбранного метода пробоотбора. С учетом площади и материала поверхности оборудования, контактирующего с препаратом, вычисляется концентрация контаминанта, которая должна определяться используемой аналитической методикой. В результате работ по валидации очистки проверяется эффективность методики очистки с целью избежания контаминации последующего продукта предыдущим, моющими и дезинфицирующими средствами и микроорганизмами. Также подтверждается воспроизводимость выбранной методики очистки.
Валидация компьютеризированных систем – документальное подтверждение того, что используемая система действительно выполняет заявленные функции без сбоев и соответствует основным требованиям GMP.
Валидационное Инжиниринговым Предприятием Вертикаль проводится серьезная подготовка программы валидации и разработка протокола валидации компьютеризированной системы, подлежащей валидации. Проводится работа по подтверждению соответствия предназначения системы, соответствия ее требованиям GMP, правильности монтажа аппаратного обеспечения, правильности инсталляции программного обеспечения. Детальнийшим образом проводится оценка правильности функционирования компьютеризированной системы и соответствие системы параметрам, котрые задаются системой. В результате заказчик получает отчет по проведенной валидации с подробным перечнем проведеных валидационных испытаний заключением о соответствии / не соответствии критериям приемлемости и, если потребуется, рекомендаций по усовершенствованию и модернизации системы.
ДОКУМЕНТАЦИЯ ПО ВАЛИДАЦИИ
Валидационное Инжиниринговое Предприятие Вертикаль оказывают услуги по раработке:
* ВМП:
Комплексного (основного) валидационного мастер-плана (ВМП) предприятия.
Валидационных мастер-планов (ВМП) отдельных участков, лабораторий.
* Типовых стандартных рабочих методик (операционных процедур) – СРМ (СОП):
СРМ “Квалификация проекта”.
СРМ “Квалификация монтажа”.
СРМ “Квалификация функционироваия”.
СРМ “Квалификация эксплуатации”.
СРМ “Валидация процесса”.
СРМ “Валидация очистки”.
СРМ “Формирование комиссий повалидации”.
СРМ “Порядок оформления и утверждения протокола по валидации”.
СРМ “Порядок оформления и утверждения отчета по валидации”.
СРМ “Анализ рисков в процессе проведения валидации”.
СРМ “Порядок разработки ВМП”.
* Конкретных стандартных рабочих методик для квалификации определенных единиц оборудования и систем по запросу заказчика.
ПОНЯТИЕ ВАЛИДАЦИИ (Что такое валидация?)
Определение термина «валидация» приводится в ряде нормативных документов, ниже мы приводим наиболее распространенные.
- Валидация (validation) — действие, которые в соответствии с принципами надлежащей производственной практики, доказывают, что определенная методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно приводят к ожидаемым результатам (см. также термин «квалификация»). (ЕС руководство по GMP)
Для сравнения мы приведем еще несколько определений термина «валидация»:
- Валидация — подтверждение на основе представления объективных свидетельств того, что требования, предназначенные для конкретного использования или применения, выполнены (ISO 9000:2005),
- Валидация — придание законной силы, утверждение, легализация, ратификация (общегражданское право);
- Валидация — процесс, позволяющий определить, насколько точно с позиций потенциального пользователя некоторая модель представляет заданные сущности реального мира (системное программирование);
- Валидация — подтверждение путем экспертизы и представления объективного доказательства того, что особые требования, предназначенные для конкретного применения, соблюдены. (ISO 8402:1994)
Как видно из формулировок, представленных выше, к фармацевтической отрасли относится только первое определение. Но мы сознательно разместили на этой страничке определения из разных документов для того, чтобы иметь возможность получить всестороннее представление о значениях этого термина. Само слово «VALID» впервые было использовано в английском языке в 1648 г. и в переводе означает «валидный», т.е.:
- действительный, имеющий силу,
- веский, обоснованный,
- лежащий на надежной, логичной основе.
Т.о. валидировать – делать валидным, утверждать, обосновывать, придавать законную силу.
Далее мы рассмотрим частные случаи валидации, определение которых приводится в GMP EC:
Валидация очистки (cleaning validation) — документированное подтверждение того, что утвержденная процедура очистки обеспеычивает такой уровень чистоты оборудования, который необходим для производства лекарственных средств.
Валидация процесса (process validation) — документальное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, протекает эффективно и с воспроизводимыми параметрами, производя лекарственное средство, удовлетворяющее всем заданным требованиям к продукции и ее качеству.
Ниже указаны виды валидации процесса:
- Перспективная валидация (prospective validation): валидация, выполняемая до начала серийного производства продукции, предназначенной для реализации.
- Сопутствующая (concurrent validation) — валидация, которая проводится в ходе серийного производства продукции, предназначенной для продажи.
- Ретроспективная валидация (retrospective validation): аттестация серийного процесса производства реализуемого продукта, основанная на полученных данных о производстве и контроле серий продукции.
- Повторная валидация (ревалидация) (re-validation): повторение первичной валидации процесса для обеспечения гарантии того, что изменения в процессе (оборудовании), выполненные в соответствии с процедурой контроля изменений, не ухудшают характеристики процесса и качество продукции.
Для большего понимания терминологии мы приводим неофициальное определения валидации процесса, автором которого является один из инспекторов GMP:
Валидация процесса – действия, предпринимаемые для того, чтобы продемонстрировать и предоставить документальные доказательства, что технология надежно гарантирует достижение требуемого и ожидаемого от нее результата. (J. Sharp, 2000).
Этот же инспектор характеризует процесс валидации следующим образом: «Валидация приобрела статус новой религии, с ее собственной тайной мастерства, известной только посвященным, с ее собственными ритуалами и ее собственными специальными заклинаниями, на языке понятном только посвященным.» (J. Sharp, 2000).
Итак, чтобы подытожить:
«Валидация – это организованный и документированный здравый смысл» (R.A. Nash, 1993).
Понятие «валидация» шире и иногда включает в себя понятие «квалификация»
Понятие квалификации (Что такое квалификация?)
Квалификация (qualification) — действия, которые подтверждают, что конкретное оборудование работает правильно и действительно приводит к ожидаемым результатам. (ЕС руководство по GMP).
Квалификация оборудования состоит из четырех стадий:
квалификация проекта (design qualification — DQ): – документальное подтверждение того, что проект производства (в т.ч. помещения, системы и оборудование) выполнен в соответствии с заданием на проектирование, требованиями GMP и их предполагаемым использованием.
Квалификация монтажа (IQ) (installation qualification – IQ) — ддокументальное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования (установленных или измененных) выполнен в соответствии с проектом и другой технической документацией.
Квалификация функционирования (OQ) (operational qualification – OQ) — документальное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование (установленные или измененные) функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями во всех режимах работы.
Квалификация в эксплуатации (PQ) (performance qualification – PQ) — документальное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование в комплексе работают эффективно и с воспроизводимыми показателями в соответствии с промышленным регламентом, технологическими инструкциями и спецификацией на продукт.
ВАЛИДАЦИЯ СКЛАДОВ
Валидационное Инжиниринговое Предприятие Вертикаль проводит полный комплекс по подготовке фармацевтических дистрибуторских складов к сертификации на соответствие GDP:
- Проведение квалификации проекта склада, в т.ч. функционирующего на соответствие требованиям GMP/GDP/GSP и других нормативных документов.
- Подготовка документации, необходимой для построения системы качества.
- Руководства по качеству
- Руководства процессов
- Стандартные операционные процедуры
- Проведение валидации системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха складской зоны. Построение температурных карт, определение оптимальной точки контроля температуры и влажности, установление допустимых критериев для конкретных складских зон.
- Валидация процесса транспортировки лекарственных средств. Построение динамики сохранения требуемой температуры на протяжении доставки ЛС.
- Валидация процесса складирования и оборачиваемости складского запаса. Оценка выполнения принципов FI-FO и FE-FO.
- Валидация компьютеризированной системы, используемой при осуществлении складской деятельности.
7. Валидация
7.1. Валидация заключается в документированном подтверждении соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и/или требованим нормативной документации.
7.2. Основными элементами валидации являются:
— оценка монтажа и работоспособности основного технологического и вспомогательного оборудования, в том числе компьютерных систем;
— оценка условий и параметров технологического процесса;
— оценка предела возможного отклонения в ведении процесса;
— оценка методов анализа;
— составление протоколов и отчета, аттестующих технологический процесс.
7.3. Валидация должна проводиться для:
— каждого нового технологического процесса перед его внедрением в производство;
— существующих процессов производства стерильных лекарственных средств (валидация технологического процесса и оборудования);
7.4. Повторная валидация (ревалидация) проводится в случаях:
— изменения нормативной документации на готовое лекарственное средство, сырье, вспомогательные, упаковочные или маркировочные материалы;
— изменения технологической документации;
— замены или ремонта оборудования;
— переоборудования производственных помещений и/или вспомогательных систем (отопительной, вентиляционной, кондиционирования и др.);
— выявления нерегламентированных отклонений при проведении технологического процесса;
— плановой валидации с учетом соответствующих графиков.
7.5. На фармацевтическом предприятии должен быть определен сотрудник, ответственный за проведение валидации, который формирует рабочую группу и назначает ее руководителя. Руководитель рабочей группы составляет план проведения валидации с максимальным учетом накопленной ранее информации. План должен быть согласован всеми заинтересованными подразделениями (проектные, конструкторские, научно-исследовательские, производственные, по контролю за качеством) и утвержден сотрудником, ответственным за проведение валидации.
7.6. Рабочая группа и представители заинтересованных подразделений, выполняющие работу по валидации, несут ответственность за ее проведение в соответствии с планом.
7.7. Персонал, привлекаемый к работе по проведению валидации, должен пройти соответствующее обучение (инструктаж).
7.8. Отчет о проведении валидации должен содержать:
— цель;
— исходную информацию;
— сведения о калибровке измерительных средств;
— протоколы полученных результатов по проверке соответствия монтажа, работоспособности оборудования и условий и параметров технологического процесса спецификациям и нормативной документации;
— анализ полученных результатов, предложения и выводы;
— требования по проведению повторной проверки.
7.9. На основании полученных результатов руководитель рабочей группы составляет отчет о проведении валидации. Сотрудник, ответственный за проведение валидации, утверждает отчет и выдает заключение о соответствии объекта (оборудование, технологический процесс и т.д.) требованиям нормативной и/или технологической документации.
PV проводится после стадий квалификации в зависимости от вида валидации.
10.2. Валидация технологических процессов проводится с использованием образцов не менее трех серий реального продукта с целью доказательство и предоставление документального свидетельства, что процесс (в пределах установленных параметров) обладает повторяемостью и приводит к ожидаемым результатам при производстве полупродукта или готового продукта требуемого качества.
10.3. При PV проводится валидация аналитических методов, используемых для контроля процессов.
Валидация аналитических методов состоит в определении: точности, воспроизводимости, чувствительности, устойчивости (межлабораторная воспроизводимость), линейности и других метрологических характеристик. В данном документе валидация аналитических методов подробно не рассматривается
10.4. Валидация вспомогательных процессов (очистки, санитарной обработки и др.) проводится после проведения валидации аналитических методов.
10.5. В случае отрицательных результатов, полученных на стадии PV, необходимо устранить отклонения до начала производства продукции.
Приложение А. Примерное содержание отчета о проведении валидации
(Рекомендуемое)
Отчет о проведении валидации включает в себя следующие положения, информацию, документы:
1. Объект валидации и его идентификация, дата (период) и место проведения.
2. Цель и вид валидации.
3. Идентификация валидаторов (ФИО, должность, подпись, дата);
4. Исходная информация:
4.1. Общая характеристика объекта, включая критические параметры.
4.2. Перечень документации (регламенты, фармстатьи, проектная документации, инструкции, спецификации, сертификаты, паспорта и др.).
4.3. Перечень методик проведения испытаний (измерений, отбора проб и др.) и критериев оценки результатов.
4.4. Сведения о привлеченных организациях или экспертах.
5. Сведения о калибровке/поверке:
5.1. Средств измерений (приборы, датчики, весы и др.), установленных в оборудовании, инженерных системах, помещениях и др.
5.2. Средств измерений, используемых при проведении валидации/ квалификации.
6. Документы:
6.1. Валидационные протоколы всех стадий квалификации (DQ,IQ,OQ,PQ) и валидации процессов (PV), или ссылка на них с указанием места хранения.
6.2. Протоколы (отчеты и др.) с данными и результатами испытаний, отбора проб и т.п.
7. Анализ полученных результатов, в т.ч. по:
7.1. Проверке критических условий и параметров.
7.2. Выявленным отклонениям (изменениям), требующим действий по корректировке.
7.3. Условиям охраны труда и технике безопасности.
8. Вывод по результатам валидации.
9. Сроки проведения повторной плановой валидации.
Валидация и квалификация технологического оборудования
А.Ю. Попов, ООО «Эй Пи Интернэйшнл» (Новости GMP http://www.gmpnews.ru/2009/09/validaciya-i-kvalifikaciya-texnologicheskogo-oborudovaniya/ )
Валидация технологических процессов является одним из важнейших элементов системы обеспечения качества при производстве лекарственных средств (ЛС) и фармацевтических активных субстанций (ФАС). Руководства по GMP, действующие в России и за рубежом, требуют проводить валидацию производственных процессов [1-3]. Ее цель – получение документированных доказательств того, что производственный процесс позволяет стабильно получать продукцию заданного качества. Валидация процессов начинается с квалификации используемого оборудования [4, 5]. Оба процесса очень трудоемки, длительны и дороги. Настоящая статья рассматривает вопросы валидации и квалификации технологического оборудования на примере ферментеров фирмы Sartorius BBI Systems GmbH. В ней показаны состав и содержание квалификационных тестов, а также работ по валидации программного обеспечения. Приводится перечень оформляемой документации. Обсуждаются пути повышения эффективности работ по валидации и квалификации.
Валидация
Валидация – validation:
— придание законной силы, утверждение, легализация, ратификация
(общегражданское право);
— процесс, позволяющий определить, насколько точно с позиций потенциального пользователя некоторая модель представляет заданные сущности реального мира
(системное программирование);
— процедура, дающая высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, метод или система будет последовательно приводить к результатам, отвечающим заранее установленным критериям приемлемости; в частности, валидация технологических процессов проводится с использованием образцов не менее трех серий реального продукта с целью доказательство и предоставление документального свидетельства, что процесс (в пределах установленных параметров) обладает повторяемостью и приводит к ожидаемым результатам при производстве полупродукта или готового продукта требуемого качества; валидация аналитических методов состоит в определении: точности, воспроизводимости, чувствительности, устойчивости (межлабораторная воспроизводимость), линейности и других метрологических характеристик
(GMP – Надлежащая производственная практика, является обязательным требованием при производстве лекарственных средств).
Применительно к системам менеджмента качества согласно стандартам ISO серии 9000:
Валидация – подтверждение на основе представления объективных свидетельств того, что требования, предназначенные для конкретного использования или применения, выполнены (ISO 9000:2005)
Валидация – подтвержение путем экспертизы и представления объективного доказательства того, что особые требования, предназначенные для конкретного применения, соблюдены.
Примечания:
- При проектировании и разработке утверждение означает проведение экспертизы продукции с целью определения соответствия нуждам потребителя.
- Утверждение обычно осуществляется на конечной продукции в определенных условиях эксплуатации. Оно может быть необходимо на более ранних стадиях.
- Термин «утверждено» используется для обозначения соответствующего статуса.
- Могут осуществляться многократные утверждения, если предполагается различное использование.
(ISO 8402:1994, п.2.18)
Источник: Сертиком |
Валидация и квалификация оборудования на примере ферментеров
Ферментация является критическим процессом биофармацевтического производства, так как именно на этой стадии технологического процесса осуществляется биосинтез целевого продукта. На последующих этапах производится только переработка и очистка того, что получено в процессе ферментации. Как и другие критические процессы, ферментация подлежит первоочередной валидации. Валидация процесса начинается с квалификации технологического оборудования. Ферментеры являются важнейшим элементом аппаратурно-технологической схемы производства, поскольку они определяют его продуктивность и основные качественные показатели готовой продукции. Опыт показывает, что чем более совершенное и более качественное оборудование, тем в большей степени оно соответствует требованиям GMP. На таком оборудовании проще обеспечить гарантированный выпуск качественных и безопасных лекарственных средств. Такое оборудование проще квалифицировать, а затем и валидировать выполняемый на нем технологический процесс.
По этой причине зарубежные биофармацевтические компании предпочитают не экономить на ферментерах, а покупают их у лучших производителей. При этом они стараются приобретать оборудование у тех фирм, которые в максимальной степени приспосабливают его под нужды заказчика и предлагают наиболее полный пакет валидационных услуг.
Мировым лидером на рынке ферментационного оборудования является немецкая фирма «Sartorius BBI Systems GmbH» (SBBIS). Она известна очень
сильной инжиниринговой службой, способной в кратчайшие сроки приспособить продукцию фирмы под конкретные условия заказчика. Поставляемые фирмой ферментеры не только отличаются высочайшим качеством, но и обеспечивают максимальный выход продукции при их эксплуатации. Фирма славится и широким спектром предоставляемых валидационных услуг, поэтому портфель ее заказов неизменно растет. Предлагаемые ею валидационные услуги полностью соответствуют требованиям cGMP США, GMP Европейского Сообщества и других стран, куда уже многие годы она с успехом поставляет свою продукцию. Эти услуги включают в себя квалификацию монтажа и операционную квалификацию ферментеров и фильтрационных установок (Installation qualification/Operational qualification – IQ/OQ), а также валидацию программного обеспечения. Валидационная поддержка немецкой фирмы является многоуровневой. Рассмотрим ее более подробно.
Уровень первый.
Базовая документация по GMP
Согласно правилам GMP оборудование, используемое для производства лекарственных средств должно удовлетворять определенным требованиям. Соответствие этим требованиям в обязательном порядке подтверждается документально. Без наличия этой документации нельзя проводить дальнейшую квалификацию оборудования.
Требования к документации наиболее детально изложены в правилах cGMP, разработанных US FDA. Ими принято руководствоваться и в других странах. Они требуют наличия определенного перечня документов, подтверждающих фармацевтическое исполнение оборудования и позволяющих успешно его эксплуатировать. Этот перечень включает в себя следующие документы:
- сертификаты (Форма 3.1 В) на все металлические детали ферментера, контактирующие с продуктом, свидетельствующие об их соответствии фармацевтическому исполнению (в частности, допускается только нержавеющая сталь AISI 316L);
- сертификаты на все резиновые и пластиковые детали, контактирующие с продуктом, свидетельствующие об их фармацевтическом исполнении (FDA conformity certificate);
- сертификаты на все сварные швы деталей оборудования, контактирующие с продуктом (Weld certificate);
- квалификационные сертификаты на всех сварщиков, проводивших сварку указанных деталей оборудования (Qualification certificate of the welders);
- стандартные операционные процедуры проведения сварочных работ (Welding SOPs) при использовании соответствующих сварочных аппаратов;
- принципиальную схему ферментера с указанием трубопроводов, контрольно-измерительных приборов и запорно-регулировочной арматуры (P&I Diagram);
- чертежи культивационного сосуда (Vessel drawings);
- электрические схемы (Wiring drawings);
- схемы конфигурации системы управления ферментера (configuration listing of the control system);
- инструкцию по эксплуатации ферментера (Operator manual);
- декларацию о соответствии ферментера требованиям, действующим в Европейском Сообществе и инструкцию по его безопасной эксплуатации (CE conformity declaration and safety instructions);
- список запасных частей и расходных материалов (spare parts list);
- список запорно-регулировочной арматуры, комплектующих узлов и контрольно-измерительных приборов (bill of materials – Valves, Components, Instruments);
- документацию (инструкции, чертежи, сертификаты) на все покупные изделия, используемые в конструкции ферментера (documentation of integrated systems of sub suppliers).
На практике, вышеперечисленные документы составляют многие тома. Однако их наличие является обязательным, если ферментер используется в производстве ЛС или ФАС. Зачастую, инспекторы FDA или ЕС, проверяющие предприятие на соответствие требованиям GMP, начинают проверку квалификации оборудования с запроса этих документов. Если их нет, то квалификация оборудования и валидация процессов могут дальше не рассматриваться.
Первый уровень валидационной поддержки, оказываемой фирмой SBBIS своим заказчикам, как раз и состоит в предоставлении полного комплекта указанной выше документации.
Второй уровень валидационной поддержки представляет собой разработку документации, по которой проводятся квалификационные испытания поставляемого оборудования. Она включает в себя стандартные операционные процедуры (СОПы) на все тесты IQ/OQ и формы квалификационных протоколов и отчетов. СОПы содержат критерии приемлемости и последовательные шаги проведения тестов. Эта документация разрабатывается только при наличии базовой документации, соответствующей первому уровню. Рассмотрим ее более подробно.
Уровень второй. Документация для квалификации (IQ/OQ)
Квалификация ферментеров и фильтрационных установок фирмы SBBIS проводится по заранее разработанному плану. Этот план включает в себя работы, выполняемые по стандартным операционным процедурам (СОПам). Содержание плана определяется конкретным назначением ферментера и особенностями заказа. Документация всегда соответствует конкретному исполнению ферментера (состоянию «as built»). Она, как правило, включает в себя следующие СОПы:
- План и отчет проведения квалификации в рамках IQ/OQ (IQ/OQ Test Plan and Report)
- Проверка правильности сборки и соединений элементов ферментера (Piping and Instrumentation Check)
- Проверка культивационного сосуда ферментера (Vessel Check)
- Проверка системы перемешивания ферментера (Agitator Check)
- Тест на герметичность систем ферментера (Pressure Hold Test)
- Проверка входных и выходных цифровых сигналов системы управления ферментера (I/O Test)
- Калибровка измерительных приборов (Calibrations)
- Проверка обратных связей системы управления (Control Loop Test)
- Проверка последовательности включения элементов управления ферментера при выполнении его стерилизации в автоматическом и ручном режиме (Sequence Tests)
- Проверка систем звуковой сигнализации и автоматических блокировок (Alarm and Interlock Test)
- Проверка работы систем ферментера в аварийных ситуациях, например, при отключении электрической энергии (Exceptional Situations Test)
- Тест на стерильность (Sterility Test)
- Проверка комплектности документации (Documentation Check)
- Проверка паролей системы управления DCU-3 (Password System Check).
Этим списком не исчерпывается перечень документации для проведения квалификации IQ/OQ. Он может дополняться в зависимости от особенностей технического задания заказчика и всегда создается под конкретный заказ.
Уровень третий. Квалификация оборудования. Тесты FAT
Третьим уровнем валидационной поддержки является проведение квалификации IQ/OQ. Квалификационные испытания ферментеров и установок микро и ультрафильтрации проводят опытные специалисты фирмы на испытательной площадке завода в Германии.
Они называются Заводскими Приемочными Испытаниями (Factory Acceptance Test) и выполняются по заранее разработанному плану (см. выше). Для тестирования и калибровки оборудования используются новейшие измерительные приборы лучших мировых производителей. Для того чтобы читатель имел представление о содержании проводимых тестов, рассмотрим некоторые из них более подробно.
Рис. 1. Проведение тестов FAT на испытательной площадке фирмы Sartorius BBI Systems
Испытания сосуда ферментера
Согласно СОПу испытания проводятся для полностью собранного культивационного сосуда ферментера. Проверяется точность его геометрических размеров, а также соответствие его сборки сборочным чертежам, прилагаемым к протоколу квалификации. Проводятся также измерения величины шероховатостей (Ra) полированных поверхностей внутри и снаружи сосуда, которые выполняются специальным прибором с документированием (распечаткой) результатов измерений. Рас-печатанные результаты прикладываются к квалификационному протоколу вместе с калибровочным сертификатом измерительного прибора. Согласно требованиям GMP шероховатость полированных поверхностей должна быть менее 0,8 мкм (Ra<0,8 µm) внутри аппарата и менее 1,2 мкм (Ra<1,2 µm) – на его наружной поверхности. Эти значения принимаются в качестве критериев приемлемости при квалификации сосуда ферментера.
Практика показывает, что сосуды ферментеров фирмы SBBIS обычно имеют величину шероховатостей внутренних поверхностей в пределах 0,16 – 0,30 мкм. Этот параметр обусловливает простоту и высокую эффективность их мойки.
Калибровка измерительных приборов
Во время квалификации IQ/OQ в обязательном порядке проводится калибровка средств измерений, установленных на ферментере. Например, калибруются датчики температуры, давления, рН, растворенного кислорода, окислительно-восстановительного потенциала, приборы измерения расхода воздуха и газов, числа оборотов мешалки, уровня пены и жидкости в аппарате, а также систем объемного и весового дозирования технологических жидкостей. Калибровки проводятся с использованием современных высокоточных приборов. К протоколам калибровки обязательно прикладываются калибровочные сертификаты используемых средств измерений.
Проверка работы системы управления ферментера при выполнении его стерилизации в автоматическом и ручном режимах
Этот тест проводится с целью подтверждения того, что в процессе автоматической стерилизации все элементы автоматики работают нормально и в заданной последовательности. Во время теста производится запись значений температуры стерилизации во времени, которая документально подтверждает автоматическое достижение установленной температуры стерилизации и выдержку ее в течение заданного промежутка времени. Запись прикладывается к соответствующему протоколу квалификации.
При проведении стерилизации в ручном режиме снимается температурная карта элементов обвязки ферментера, стерилизуемых вручную при выполнении таких асептических операций, как посев, отбор проб, внесение технологических добавок, съем урожая культуры. С помощью высокоточных средств из-мерений подтверждается достижение заданной температуры стерилизации в элементах обвязки, гарантирующей их стерильность.
Проверка работы систем ферментера в аварийных ситуациях
Система управления ферментеров фирмы SBBIS оснащена аккумуляторны¬ми батареями, призванными обеспечить бесперебойную работу ферментера в аварийных ситуациях, например, при отключении электрического питания. При выполнении этого теста осуществляется проверка того, что в случае отключении электроэнергии все системы ферментера продолжают функционировать в нормальном режиме, сохраняются установленные значения параметров процесса ферментации, а также продолжают выполняются операции начатых до этого автоматических процессов, например, стерилизации.
Тест на стерильность
Этот тест проводится с целью подтверждения того, что все системы ферментера обеспечивают стерильность процесса ферментации. Ферментер для этого заполняется питательной средой, например, CASO и стерилизуется в автоматическом режиме. Затем он охлаждается до температуры 37°С и оставляется работать при этой температуре, включенной мешалке и подаче воздуха на аэрацию. Продолжительность теста составляет не менее 75 часов и согласовывается с заказчиком. Во время проведения теста непрерывно осуществляется запись температуры, рН, концентрации растворенного кислорода, расхода воздуха и числа оборотов мешалки. После окончания процесса культивирования производится отбор проб питательной среды на стерильность. Косвенным доказательством стерильности процесса служат записи рН и концентрации растворенного кислорода. К квалификационному протоколу прикладываются результаты микробиологических исследований, подтверждающие стерильность процесса ферментации, копия сертификата аккредитации микробиологической лаборатории, а также запись вышеперечисленных параметров процесса культивирования.
Валидация программного обеспечения
Если ферментеры приобретаются с программным обеспечением MFCS/win, то проводится его валидация. Обычно это программное обеспечение используется для дистанционного управления процессом культивирования с помощью персонального компьютера, находящегося за пределами ферментационного зала. Оно позволяет оператору не только дистанционно управлять ферментацией, но и осуществлять визуализацию процесса на экране монитора и документировать его в соответствии с требованиями GMP.
Валидация программного обеспечения проводится по специальной методике, изложенной в многостраничном документе, называемом Validation Work Book.
Объем валидационных исследований зависит от конкретного исполнения программного обеспечения в соответствии с требованиями заказчика. В частности, от числа одновременно управляемых ферментеров, которых может быть от 1 до 16, конфигурации программы, числа персональных компьютеров, используемых в сети, организационной иерархии пользователей и др.
При выполнении валидации программного обеспечения заполняются валидационные протоколы и оформляется отчет по валидации.
Уровень четвертый. Тесты SAT
Четвертым уровнем валидационной поддержки являются квалификационные испытания, выполняемые специалистами фирмы SBBIS на производственной площадке заказчика. Они называются On Site Acceptance Test (SAT) и проводятся после доставки оборудования заказчику, завершения его монтажа и подключения к технологическим средам.
Есть два варианта проведения тестов SAT. По первому варианту они проводятся без предварительного проведения тестов FAT. В этом случае квалификацию IQ/OQ проводит группа немецких специалистов, которая специально выезжает к заказчику для выполнения тестов SAT. План тестов SAT полностью повторяет тесты FAT, перечисленные выше.
По второму варианту, сначала проводятся тесты FAT на заводе фирмы в Германии. Затем оборудование упаковывается и транспортируется на предприятие заказчика. После проведения монтажных и пусконаладочных работ проводятся тесты SAT. Они выполняются только по тем позициям, на которые могла оказать влияние частичная разборка и транспортировка оборудования. Обычно квалификация проводится по второму варианту. Первый вариант используется только при реализации очень крупных проектов, выполняемых немецкой фирмой под ключ.
Практика оптимизации затрат на валидацию
Валидация является сложным, длительным и дорогостоящим процессом. Это же относится и к квалификации технологического оборудования. Надлежащая организация проведения этих работ требует привлечения высококвалифицированных специалистов, а также дорогостоящего приборного и аппаратурного оснащения. Разработка валидационной и квалификационной документации предполагает детальное знание процессов и используемого оборудования. Заполнение валидационных протоколовтребуется осуществлять в соответствии с международной практикой оформления валидационной документации. Вышеперечисленные обстоятельства могут поставить в тупик службы валидации фармацевтических предприятий. В этих условиях возникает задача поиска решения, которое позволило бы решить проблему валидации быстро и с наименьшими затратами.
Мировая практика выработала такое решение. Оно состоит в приобретении квалификационной документации и в оплате квалификационных тестов в объеме IQ/OQ при закупках фармацевтического оборудования. Для оптимизации затрат квалификацию оборудования следует проводить в форме тестов FAT. В этом случае заказчик получает не только полностью квалифицированное оборудование с полным пакетом документации, но и разнообразные ноу-хау, как в области валидации, так и ведения документации в соответствии с правилами GMP.
В частности, фирма SBBIS предоставляет перечисленный выше пакет документации, включая базовую документацию, СОПы квалификационных тестов, протоколы и отчеты по квалификации. Оформленные квалификационные протоколы в полной мере раскрывают международные правила оформления документации по GMP. Однако этим не исчерпываются все получаемые преимущества. Немецкая фирма предлагает бесплатное двухнедельное обучение персонала заказчика проведению квалификационных испытаний. Обучение проводится на заводе в Германии во время выполнения тестов FAT. При этом специалисты фармацевтических предприятий обучаются тому, как проводятся испытания, с помощью каких приборов и оборудования, как и по каким правилам, оформляются квалификационные протоколы и отчеты. В последующем полученные знания используются при квалификационных испытаниях во время проведения ревалидации на предприятии заказчика.
Используя то обстоятельство, что немецкая фирма поставляет свое оборудование ведущим биофармацевтическим компаниям мира, она организует для специалистов заказчика посещение этих производств. При этом имеется хорошая возможность на практике познакомиться с современным аппаратурно-технологическим оформлением лучших зарубежных предприятий. По заявкам заказчиков организуются также стажировки специалистов на этих предприятиях.
Используя вышеперечисленные услуги, потребитель получает прекрасную возможность оптимизировать затраты как времени, так и финансовых средств на решение задачи соответствия современным требованиям GMP.
Попов А.Ю – ООО «Эй Пи Интернэйшнл»
За более подробной информацией можно обращаться к автору по адресу:
alex.popov2004@mail.ru
Тел. (495) 434-7755
www.biofermenter.ru
Литература
- ОСТ 42-510-98 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP).
- EC guide to good manufacturing practice for medicinal products /comp. and ed. By Gert a Autenhoff – 4 rev. ed. Aulendorf ECV – Editio-Centor-Verl., 2002.
- Guidance for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice, US FDA, September 2004.
- Попов А.Ю. Валидация – что, где, когда? «Чистые помещения и технологические среды», ¹ 3 , 2003, с.34-37.
- Sharp J., Validation – How Much is Required? PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Vol.49, No. 3, /May-June/, 1995.
- Motzkau P. and Okhio L. Validation. The importance of Vendor Validation Services: Experience and Economics. Bio-Process International, Vol.3, No. 9, 2005.
«Чистые помещения и технологические среды»
Журнальная версия в PDF формате, No 2 / 2006
Фармацевтическое оборудование 